50%以上的肠易激综合征患者存在肠道食物过敏！
面条、牛奶、大豆、酵母发酵的馒头……
这些食物很常见，但却可能引起一些人的消化问题，造成腹痛、腹胀、腹泻、便秘等症状。
但在很长时间以来，我们并不了解这背后的具体机制。
而2019年5月发表于《胃肠病学》的一项研究，给了我们更好的答案。
研究发现：50%以上的肠易激综合征患者存在确切的肠道食物过敏。
肠易激综合征是一种非常普遍的功能性消化疾病。
患者会存在腹胀、腹痛、腹泻或便秘（或两者交替）的症状，但却找不到明显的器质性病变（尽管可能有）。
许多患者发现，一些食物会引发他们的症状。
先前研究也表明，某些饮食方案，比如低发漫饮食和无麸质饮食，能够让一些人的症状得到改善 。
然而，这些研究通常缺乏病理或细胞层面的确凿证据
——直到当前这项研究。
这项研究由德国、英国和美国三个地区的研究者共同主导。
155名患有肠易激综合征的患者被邀请参与试验。
这些患者存在中到重度的症状，并且症状持续时间超过了1年。
他们的胃镜、肠镜检查结果正常。
并且，血清IgE检测和皮肤点刺试验也没有显示出通常的过敏迹象。
除此之外，他们的乳糜泻检测也是正常的。
为了确保试验的严谨，研究人员还邀请了一些健康人作为对照。
所有的受试者都会接受胃镜的检查。
而在检查过程中，研究人员用到了“共聚焦激光显微内镜”（confocal laser endomicroscopy）的技术。
在这项技术的帮助下，研究人员能够实时地观测肠道中的组织和细胞，从而看到淋巴细胞的增减和肠道上皮的变化。
研究人员使用了几种常见食物，分别包括小麦、牛奶、大豆、酵母和鸡蛋白，配置出了5种不同的溶液。
然后，他们通过胃镜的导管，将这些食物溶液依次导入到受试者的十二指肠中。
这样一来，他们就能观测到受试者的肠道对不同食物的反应。
最终，有108名肠易激患者和14名健康人顺利完成了试验。
这14名健康人的肠道，对这些食物溶液都没有反应。
而在108名肠易激患者中，有76人（70%）对至少一种食物产生了反应。
在接触到造成反应食物的5分钟之内，他们的肠道就会出现一些异常，包括：
肠道上皮内淋巴细胞的数量增多；
肠道黏膜出现破损；
血浆中的物质渗透到肠道中。
图：动图为血浆液渗漏到肠道绒毛间隙的过程，白色为荧光标记的血浆液
后续的活组织切片和肠道液体的检查，带来了进一步的发现。
在存在反应的患者中，他们的肠道在接触“过敏原”后，紧密连接蛋白-2（claudin-2）的转录物会增加，而闭锁蛋白（occludin）显著减少。
紧密连接蛋白-2可以形成一个让水和钠、钾离子渗漏的通道。
在“肠漏”相关的疾病中，比如炎症性肠病、乳糜泻和HIV肠病，紧密连接蛋白-2都会出现上升。
而它的上升，可能会引发“泄露机制”，进而造成腹泻。
闭锁蛋白，则是一个能保证肠道“不漏”的连接蛋白。
在乳糜泻患者的十二指肠中，在克罗恩患者的大肠中，闭锁蛋白的水平都是偏低的。
综合来看，这些肠易激患者在接触过敏原后，肠道就会出现“肠漏”。
更进一步，研究者发现这些患者肠道中的嗜酸性粒细胞数量有所增加。
嗜酸性粒细胞的增加是许多非典型过敏中的典型现象。
所谓非典型过敏，就是不存在针对食物的IgE抗体，皮肤点刺试验也是阴性的，但仍然存在嗜酸性粒细胞相关的免疫反应
——比如，嗜酸性粒细胞食管炎和某些类型的哮喘（嗜酸性粒细胞增多症）。
同时，研究人员发现，这些对食物有反应的肠易激患者，往往存在自身或家族的“过敏史”
——比如自己存在皮炎、湿疹或哮喘，或者家里人存在这样的问题。
有趣的是，在这些肠易激患者中，对小麦的过敏是最为普遍的。
在76名存在反应的患者中，46人（60.5%）对小麦存在反应，15人对酵母存在反应，7人对牛奶，5人对大豆，3人对鸡蛋白。
你可能会问，为什么是小麦？
原因主要有三个：
① 小麦中含有容易造成问题的麸质；
② 除了麸质外，小麦中还有其他的过敏原；
③ 小麦中的胰蛋白酶淀粉酶抑制剂，能够激发肠粘膜髓细胞的Toll样受体4，从而可能引起过敏相关的状况。
虽然在情感上，许多人情愿相信“面食养肠胃”；
但事实是，小麦确实是一种容易造成问题的过敏原。
在结束试验后，存在非典型食物过敏的肠易激患者排除了造成过敏的食物。
他们原本持续了至少1年的症状，在排除过敏原后的3个月内，就得到了显著的改善。
在1年后的随访中，这种改善继续得到维持。
最后，我们总结一下这项研究的概要：
① 超过50%的肠易激综合征患者存在非典型的食物过敏。
② 在胃镜下，通过共聚焦激光显微内镜，可以看到在接触过敏原后迅速出现的肠道上皮内淋巴细胞增加和肠道屏障渗漏。
③ 病理结果反映，“肠漏”相关的蛋白质存在变化，包括紧密连接蛋白-2转录物的增加和闭锁蛋白的下降。
④ 此外，患者肠道中的嗜酸性粒细胞数量有所增加，和其他非典型过敏疾病类似。
⑤ 在存在反应的患者中，60.5%的人对小麦过敏。
⑥ 在排除确切的过敏食物后，患者的症状能够得到长期持续的改善。
值得一提的是，患者在接触过敏原后，肠道的损伤很快就会出现，但症状却往往会延迟很久。
你觉得其中的原因会是什么？
-End-
参考文献：
Fritscher-Ravens, A., Pflaum, T., Mösinger, M., Ruchay, Z., Röcken, C., Milla, P. J., ... & Schuppan, D. (2019). Many patients with irritable bowel syndrome have atypical food allergies not associated with immunoglobulin E. Gastroenterology, 157(1), 109-118.
Luettig, J., Rosenthal, R., Barmeyer, C., & Schulzke, J. D. (2015). Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation. Tissue barriers, 3(1-2), e977176.
Cummins, P. M. (2012). Occludin: one protein, many forms. Molecular and cellular biology, 32(2), 242-250.
文章图片来源：同参考文献 [1]
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